Anticonvulsant Effects of Dihydropyridine Ca²⁺ Antagonists in Electrocortical Shock Seizures

Summary: The dihydropyridine calcium antagonists ni‐modipine (NMD), PN200‐110, and nicardipine were compared with phenytoin (PHT) as potential anticonvulsants in electrocortical shock (ECS)‐induced seizures in the white New Zealand rabbit. Before treatment, seizure duration ranged from 43.8 ± 5.1 to 49.6 ± 5.2 s with an ECS stimulus of 10‐V, 100‐Hz, 0.1‐ms pulses for 5 s. Each drug was administered into the right internal intracarotid artery 2 min before the ECS. A cumulative nimodipine dose of 440 μg/kg decreased seizure discharge to 6.6 ± 5.0 s (p < 0.001), whereas a total dose of 1.0 mg/kg PN200‐110 was required to achieve a similar effect. Nicardipine was ineffective. A cumulative dose of 7 mg/kg phenytoin was required to suppress seizure discharge. These results indicate that Ca²⁺ channels modulated by dihydropyridines play a facilitating role in ECS‐induced seizures. We propose that the anticonvulsant effects of nimodipine and PN200‐110 are due to inhibition of neuronal calcium L‐channels. Dihydropyridine Ca²⁺ antagonists that penetrate the blood‐brain barrier (BBB) and bind to neuronal tissue may emerge as a novel class of anticonvulsants. Les antagonistes calciques dihydropyridiniques (nimodipine, PN 200‐110, nicardipine) ont été comparés à la phénytoine pour leurs effets anticonvulsivants potentiels sur le modèle de crises induites par l'éectrochoc cortical (ECC) chez le lapin blanc New Zealand. Avant tout traitement, la durée des crises était comprise entre 43.8 ± 5.1 et 49.6 ±5.2 apres stimulation ECC de 10 V, 100 Hz, par impulsion de 0.1 ms pendant 5 s. Chaque médicament a été administré par voie intra‐carotidienne 2 min avant ECC. Une dose cumulée de nimodipine de 440 μg/kg a entraîné une diminution de la décharge critique à 6.6 ±5.0 s (p < 0.001), alors qu'une dose totale de 1.0 mg/kg de PN 200‐110 a été nécessaire pour obtenir le même effet. La nicardipine s'est reVétée inefficace. Une dose cumulée de 7.0 mg/kg de phénytoine a été nécessaire pour supprimer l'activité critique. Ces résultats in‐diquent que les canaux calciques modulés par les drogues dihydropyridiniques ont un role facilitates dans les crises induites par ECC. Les auteurs concluent que les effets anticonvulsivants de la nimodipine et du PN 200‐110 sont dus à une inhibition des canaux calciques neuronaux. Les antagonistes calciques dihydropyridiniques qui pénétrant à travers la barrière hémato‐encéphalique et se lient au tissu nerveux représentent peut‐être une nouvelle classe d'anticonvulsivants. La nimodipina (dihidropiridina calcio‐antagonista), el PN200‐110 y la nicardipina han sido comparadas con la fenitoina como posibles anticonvulsivantes en ataques inducidos mediante shock eléctrocortical (ECS) en conejos blancos de Nueva Ze‐landa. Antes del tratamiento la duración de los ataques oscilaba entre 43.8 + 5.1 y 49.6 + 5.2 con un estimulo de ECS de pulsos de 5 segundos, de 10 V, 100 Hz, 0.1 ms. Cada medicación fue administrada por via intracarotídea 2 min antes del ECS. Una dosis acumulada de nimodipina de 440 μ‐g/kg redujo las descargas de 6.6 + 5.0 s (p < 0.001) mientras que una dosis total de 1.0 mg/kg de PN200‐110 fue necesaria para conseguir un efecto similar. La nicardipina fue ineficaz. Una dosis acumulativa de 7.0 mg/kg de fenitoina fue necesaria para suprimir las descargas. Estos resultados indican que los canales del Ca²⁺ modulados por las dihidropiridinas juegan un papel facilitador en los ataques inducidos por el ECS. Se propone que los efectos anticonvulsives de la nimodipina y del PN200‐110 son debidos a la inhibi‐ción de los canales neuronales L del calcio. Los calcioantagc‐nistas tipo dihidropiridina que penetran atraves de la barrera hemato‐encefálica y se acoplan al tejido neuronal pueden surgir como una nueva clase de anticonvulsivos. Der Dihydropyridin ‐Ca‐Antagonist Nomodipin, PN200‐110 and Nicardipin wurden als potentielle Antikonvulsiva mit Phenytoin bei durch kortikalen Elektroschock induzierten Anfällen beim weißen Neuseeland‐Kaninchen verglichen. Vor Behand‐lung lag die Anfallsdauer zwischen 43.8 ± 5.1 und 49.6 ± 5.2 Sekunden mit ECS‐Stimulation von 10 V, 100 Hz, 0.1 ms. Puis iiber 5 Sekunden. Jede Substanz wurde zwei Minuten vor Stimulation in die linke Arteria carotis injiziert. Eine kumulative Nimodipin‐Dosis von 440 M‐g/kg verringerte die Anfallsentladung auf 6.6 ± 5.0 Sekunden (p 0.001). Dagegen wareine Gesamtdosis von 1.1 mg/kg von PN200‐I10 erforderlich. urn einen ähnlichen Effekt zu erzielen. Nicardipin war ineffektiv. Urn die Anfallsent‐ladungen zu unterdrücken, war eine Dosis von 7 mg/kg Pheny‐toin notwendig. Diese Ergebnisse zeigen, daß Ca^2+h–Kanale nach kumulativer Modulation durch Dihydropyridin eine fazila‐torische Rolle bei ECS‐induzierten Anfällen spielen. Es wird an‐genommen, daß die antikonvulsive Wirkung von Nimodipin und PN200‐110 auf einer Inhibition der neuronalen Kalzium‐L‐Kanäle zurückzuführen sind. Dihydropyridin Ca²⁺ ‐Anta‐gonisten, die die Bluthimschranke penetneren und sich an neuronals Gewebe binden, konnten sich als neue Klasse von An‐tikonvulsiva entwickeln.