Rearrangement of Valproate Glucuronide in a Patient with Drug‐Associated Hepatobiliary and Renal Dysfunction

En enfermos diagnosticados de disfunción renal y hepatobiliar asociada a la ingestión de ácido valproíco (VPA) se ha investigado la formación de “glucorónidos” del VPA resistentes a la β‐glucuronidasa. Se ha utilizado el reajuste intramolecular in vivo del glucurónido biosintético del ácido valpróico. La vida media de la eliminación plasmática del VPA tras el cese de la administratión de esta droga fué 13.9 h. En el momento de la toxicidad la concentración del VPA conjugado en plasma fué muy alta (36–54% de los niveles del VPA no conjugado) comparándola con la de los pacientes normales (2.9%). La fracción del VPA conjugado resistente a la hidrolisis de la β‐glucuronidasa fué de 0.28–0.47 en plasma y 0.15–0.42 en orina. La fracción correspondiente en orina de enfermos normales bajo tratamiento con VPA fué de 0.044. La evidencia presentada sugería un retraso en la eliminación del glucurónido biosintétido del VPA causado por la disfunción renal y hepatobiliar. La consiguiente prolongación de la circulación del glucurónido del VPA en la sangre con un pH ligeramente alcalino permitiría un reajuste intramolecular intenso que es dependiente del pH, de la temperatura y del tiempo transcurrido. Las consecuencias biológicas de la presencia del VPA conjugado in vivo y resistente a la β‐glucuronidasa, son esencialmente desconocidas. Die Bildung von β‐Glucuronidase‐resistenten “Glucuroniden” der Valproinsäure (VPA) durch intramolekulare Wiederherstellung der bio‐synthetischen Valproat‐Glucuronide in vivo wurde bei einem Patienten untersucht, der eine VPA‐abhängige hepatobiliäre und renale Dysfunktion zeigte. Die Halbwertzeit der Plasma‐Elimination von VPA nach Absetzen des Medikaments betrug 13,9 Stunden. Zur Zeit der Toxicität war die Konzentration des konjugierten VPA im Plasma sehr hoch (36 bis 54 % des nichtkonjugierten VPA‐Spiegels), verglichen mit der gesunder Patienten (2,9%). Die Fraktion des konjugierten VPA, resistent gegenüber β‐Glucuronidase‐Hydrolyse—betrug 0,28 bis 0,47 im Plasma, 0,15 bis 0,42 im Urin. Die entsprechende Fraktion im Urin von Kontrollpatienten unter VPA‐Therapie betrug 0,044. Diese Befunde entsprechen der verzögerten Elimination der biosynthetischen VPA‐Glucuronide aufgrund renaler und hepatobiliärer Funktionsstörung. Die daraus folgende Verlängerung der Zirkulation der VPA‐Glucuronide bei leicht alkalischem Blut‐pH würde das extensive intermolekulare Rearrangement gewährleisten, das bekannterweise pH‐, temperature‐ und zeitabhängig ist. Die biologischen Konsequenzen der Gegenwart solcher β‐Glucuronidase‐resistenter konjugierter VPA in vivo sind weitgehend unbekannt. Summary: Formation of β‐glucuronidase‐resistant “glucuronides” of valproic acid (VPA) by intramolecular rearrangement of biosynthetic valproate glucuronide in vivo was investigated in a patient diagnosed with VPA‐associated hepatobiliary and renal dysfunction. Plasma elimination half‐life of VPA following cessation of the drug was 13.9 h. At the time of the toxicity, the concentration of conjugated VPA in plasma was very high (36–54% of nonconjugated VPA levels) relative to that in normal patients (2.9%). The fraction of conjugated VPA resistant to β‐glucuronidase hydrolysis was 0.28–0.47 in plasma and 0.15–0.42 in urine. The corresponding fraction in urine from normal patients receiving VPA therapy was 0.044. The evidence was consistent with retarded elimination of biosynthetic VPA glucuronide caused by renal and hepatobiliary dysfunction. Consequent prolongation of circulation of VPA glucuronide at the slightly alkaline pH of blood would permit extensive intramolecular rearrangement which is known to be pH‐, temperature‐, and time‐dependent. The biological consequences of the presence of such β‐glucuronidase‐resistant conjugated VPA in vivo are largely unknown.