Abstract
Primary biliary cirrhosis (PBC) is a classical autoimmune liver disease for which effective immunomodulatory therapy is lacking. Here we perform meta-analyses of discovery data sets from genome-wide association studies of European subjects (n=2,764 cases and 10,475 controls) followed by validation genotyping in an independent cohort (n=3,716 cases and 4,261 controls). We discover and validate six previously unknown risk loci for PBC (Pcombined <5 × 10-8) and used pathway analysis to identify JAK-STAT/IL12/IL27 signalling and cytokine-cytokine pathways, for which relevant therapies exist.
| Original language | English (US) |
|---|---|
| Article number | 8019 |
| Journal | Nature communications |
| Volume | 6 |
| DOIs | |
| State | Published - Sep 22 2015 |
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In: Nature communications, Vol. 6, 8019, 22.09.2015.
Research output: Contribution to journal › Article › peer-review
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T1 - International genome-wide meta-analysis identifies new primary biliary cirrhosis risk loci and targetable pathogenic pathways
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N1 - Funding Information: This study was funded by the Isaac Newton Trust, PBC Foundation, Medical Research Council (grant reference MR/L001489/1), Wellcome Trust (grants 085925), Ontario Physician Services Inc., Canadian Institutes for Health Research (MOP74621), the Ontario Research Fund (RE01-061) and National Institutes of Health (R01DK091823 and RO1DK80670). H.J.C. is a Wellcome Trust Research Fellow in the Basic Biomedical Science (087436 and 102858). C.S.G. is a Moore Investigator in Data-Driven Discovery (GBMF4552) and was supported in part by GM103534. G.F.M. is a post-doctoral clinical fellow of the National Institute for Health Research Rare Diseases (NIHR-RD) initiative. R.N.S. and G.M.H. receive salary support from a MRC-stratified medicine award (UK-PBC). C.I.A. is partially supported by P30 CA023108. K.A.S. is supported by the Sherman Family Chair in Genomic Medicine and a Canada Research Chair award. This study makes use of data generated by the WTCCC2 and WTCCC3, funded by the Wellcome Trust under awards 085475 and 090355. Access to genotype data from the TwinsUK cohort was kindly provided by the Department of Twin Research and Genetic Epidemiology at King’s College London. TwinsUK is funded by the Wellcome Trust and the European Community’s Seventh Framework Programme (FP7/2007-2013) and also receives support from the UK Department of Health via a National Institute for Health Research (NIHR) Comprehensive Biomedical Research Centre award to Guy’s & St Thomas’ NHS Foundation Trust in partnership with King’s College London. TwinsUK SNP genotyping was performed by the Wellcome Trust Sanger Institute and the National Eye Institute via the US National Institutes of Health/Center for Integrated Disease Research. Data derived from CGEMs studies (http://dceg.cancer.gov/research/how-we-study/genomic-studies/cgems-summary) were retrieved from dbGAP under a protocol led by Dr Amos. Data derived from the New York Cancer Project were provided by Dr Peter Gregersen. Publisher Copyright: © 2015 Macmillan Publishers Limited. All rights reserved.
PY - 2015/9/22
Y1 - 2015/9/22
N2 - Primary biliary cirrhosis (PBC) is a classical autoimmune liver disease for which effective immunomodulatory therapy is lacking. Here we perform meta-analyses of discovery data sets from genome-wide association studies of European subjects (n=2,764 cases and 10,475 controls) followed by validation genotyping in an independent cohort (n=3,716 cases and 4,261 controls). We discover and validate six previously unknown risk loci for PBC (Pcombined <5 × 10-8) and used pathway analysis to identify JAK-STAT/IL12/IL27 signalling and cytokine-cytokine pathways, for which relevant therapies exist.
AB - Primary biliary cirrhosis (PBC) is a classical autoimmune liver disease for which effective immunomodulatory therapy is lacking. Here we perform meta-analyses of discovery data sets from genome-wide association studies of European subjects (n=2,764 cases and 10,475 controls) followed by validation genotyping in an independent cohort (n=3,716 cases and 4,261 controls). We discover and validate six previously unknown risk loci for PBC (Pcombined <5 × 10-8) and used pathway analysis to identify JAK-STAT/IL12/IL27 signalling and cytokine-cytokine pathways, for which relevant therapies exist.
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U2 - 10.1038/ncomms9019
DO - 10.1038/ncomms9019
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C2 - 26394269
AN - SCOPUS:84942244702
SN - 2041-1723
VL - 6
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